新冠疫苗多條技術(shù)路線推進 最快年底前有望上市

    證券時報記者 陳永輝

    國慶期間，全球新冠肺炎累計確診人數(shù)突破了3600萬，累計死亡人數(shù)也已超過100萬。在我國疫情得到有效防控、重點地區(qū)消費恢復(fù)至疫前水平的同時，海外疫情正在二次暴發(fā)，英國、法國等單日新增確診病例均創(chuàng)新高。新冠疫苗被認為是能夠贏得這場人類抗疫之戰(zhàn)的最關(guān)鍵武器。隨著北半球進入秋冬季節(jié)，疫情防控再迎考驗，疫苗的研發(fā)進展再度成為關(guān)注焦點。

    最快年底前有望上市

    在新冠肺炎疫情影響下，全球疫苗開發(fā)速度之快前所未有。當前，總共9款新冠疫苗正在開展Ⅲ期臨床試驗。新冠疫苗的上市時間一直是公眾最關(guān)心的話題。來自世衛(wèi)組織總干事10月6日的說法是，年底前可能會有新冠疫苗出爐。

    事實上，全球第一款新冠疫苗已經(jīng)被注冊。8月11日，俄羅斯衛(wèi)生部注冊了由“加馬列亞”流行病與微生物學國家研究中心研制的“衛(wèi)星V”新冠疫苗。當?shù)貢r間10月6日，俄羅斯總統(tǒng)普京表示，俄羅斯國防部領(lǐng)導(dǎo)層幾乎已全部接種新冠疫苗。據(jù)報道，該款疫苗有望于11月向國外市場提供，烏克蘭及白羅斯已向俄方尋求引進疫苗，巴西、埃及、印度等約40國也有意購買。不過，俄羅斯的這款新冠疫苗也尚未完成Ⅲ期臨床試驗，其約4萬人參與的Ⅲ期臨床試驗預(yù)計將于12月31日完成。

    歐美的新冠疫苗獲授權(quán)使用的時間預(yù)計也不會早于11月。近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布文件稱，疫苗制造商在尋求緊急使用授權(quán)許可之前，應(yīng)跟蹤試驗參與者至少兩個月，以排除任何潛在的安全問題。這一要求將導(dǎo)致在11月美國大選前幾乎不可能推出疫苗。目前，歐美新冠疫苗研發(fā)進度最快的公司有輝瑞、Moderna和阿斯利康，它們都已經(jīng)處于Ⅲ期臨床試驗過程中。根據(jù)摩根士丹利的預(yù)測，這三家公司的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果有可能都在11月出爐，提交緊急授權(quán)使用的申請預(yù)計會在11月底。

    在9款正在開展Ⅲ期臨床試驗的新冠疫苗中，有4款來自中國，包括3款滅活疫苗和1款腺病毒載體疫苗。在上月底國新辦舉行的吹風會上，據(jù)相關(guān)負責人介紹，4款進入Ⅲ期臨床試驗的疫苗目前進展順利；Ⅲ期臨床試驗進展的快慢受很多因素影響，例如受試者人數(shù)、受試者組數(shù)以及結(jié)果等。研究人員將采取特事特辦的原則，推動我國新冠疫苗盡快上市。

    在進入Ⅲ期人體臨床試驗的新冠滅活疫苗中，國藥集團中國生物技術(shù)股份有限公司（簡稱國藥中生）的進展較快。8月份，該疫苗的招募人數(shù)擴大到了4.5萬人。在9月24日的第十三屆中國生物產(chǎn)業(yè)大會簽約活動上，國藥中生董事長楊曉明說，新冠滅活疫苗目前試驗進展好于預(yù)期，快于預(yù)期，離最后成功還差一公里，2020年年底有望上市。

    多條技術(shù)路線同時推進

    在疫苗研發(fā)上，我國并行推進滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗、減毒流感疫苗5條技術(shù)路線研發(fā)，目前5條技術(shù)路線均已推進到臨床試驗階段。值得期待的是，在10月份，中國的多個新冠疫苗研發(fā)將取得積極進展。

    最大的進展是，智飛生物的重組亞單位新冠疫苗或?qū)⒃?0月份啟動Ⅲ期臨床，成為我國第5款進入Ⅲ期臨床新冠疫苗。該疫苗于7月10日進入Ⅱ期臨床，Ⅱ期臨床將在10月份結(jié)束。

    在9月中旬國務(wù)院新聞辦公室舉行的新聞發(fā)布會上，中國科學院院長白春禮介紹，中科院微生物所研發(fā)的新冠重組蛋白疫苗現(xiàn)在在做Ⅱ期臨床，正在組織Ⅲ期臨床。該疫苗正是智飛生物當前正在開展臨床試驗的疫苗。

    在此之前，智飛生物已在尋求該新冠疫苗的Ⅲ期臨床海外合作。9月初，據(jù)中新社旗下新媒體《絲路新觀察》報道，智飛生物與烏茲別克斯坦創(chuàng)新發(fā)展部部長討論了有關(guān)在烏茲別克斯坦開展重組新冠疫苗3期臨床的合作問題。報道稱，智飛生物的新冠疫苗計劃在第四季度啟動Ⅲ期臨床，并計劃在多個國家同時進行。

    目前，能研發(fā)新冠疫苗的國家不多，大多數(shù)國家需要外部采購，而受限于初期的產(chǎn)能，能研發(fā)新冠疫苗國家并在未來可供對外銷售的新冠疫苗并不多。在這樣的背景下，大多數(shù)仍受疫情困擾的國家最可行的做法是，協(xié)助進行Ⅲ期臨床試驗以換取疫苗的獲取。所以，多個國家歡迎我國企業(yè)去做新冠疫苗Ⅲ期臨床試驗，附加條件是，研發(fā)成功后要保證提供一定數(shù)量的新冠疫苗。從當前情況看，或有多個國家愿意與智飛生物合作開展新冠疫苗Ⅲ期臨床試驗。

    三葉草生物的新冠疫苗也同屬重組蛋白路線，與智飛生物不同的是，智飛生物與中科院微生物所合作的新冠疫苗以S蛋白的受體結(jié)合區(qū)獨特二聚體作為抗原，而三葉草生物的新冠疫苗以S蛋白三聚體作為抗原。9月19日，在泰州舉辦的“中國創(chuàng)新疫苗論壇”上，三葉草生物表示，“S-三聚體”蛋白亞單位疫苗全球Ⅱ/Ⅲ臨床試驗計劃于第四季度開啟，公司于6月19日在澳大利亞完成了Ⅰ期臨床試驗首批志愿者的接種。

    國際上新冠疫苗的開發(fā)策略以核酸疫苗技術(shù)為主，我國艾棣維欣和艾博生物布局的正是核酸新冠疫苗。在“中國創(chuàng)新疫苗論壇”上，艾棣維欣表示，其DNA新冠疫苗預(yù)計在10月初在美國啟動Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，國內(nèi)將同步啟動Ⅱ期臨床。艾棣維欣的DNA平臺技術(shù)已經(jīng)積累了大量的安全性數(shù)據(jù)，其基于DNA技術(shù)平臺開發(fā)的新冠疫苗正在全球多地開展臨床試驗?？堤┥镌c艾棣維欣簽署了新冠疫苗《戰(zhàn)略合作協(xié)議書》，共同致力于研發(fā)新冠DNA疫苗。

    6月，沃森生物和艾博生物合作的mRNA新冠疫苗進入了Ⅰ期臨床。據(jù)了解，該mRNA新冠疫苗基于艾博生物開發(fā)的mRNA體外合成平臺以及脂質(zhì)納米球制劑技術(shù)，其中mRNA及脂質(zhì)納米球均由艾博生物自主研發(fā)生產(chǎn)。對于疫苗產(chǎn)品而言，穩(wěn)定性對于疫苗的運輸和儲存至關(guān)重要。目前，Moderna和BioNTech的mRNA疫苗運輸溫度分別是-20℃和-70℃，在大批量運輸和儲存中存在諸多不便，而沃森生物與艾博生物合作的mRNA新冠疫苗具備良好的熱穩(wěn)定性，運輸溫度為2~8℃。華泰證券預(yù)計沃森生物即將啟動該疫苗的1b期臨床試驗，并公布1a期試驗數(shù)據(jù)。

    萬泰生物與廈門大學、香港大學聯(lián)合研發(fā)的鼻噴流感病毒載體新冠疫苗于9月1日啟動Ⅰ期臨床。該新冠疫苗是目前已獲準開展臨床試驗的新冠疫苗中唯一采用鼻腔噴霧接種方式的疫苗，通過模擬呼吸道病毒天然感染途徑激活局部免疫應(yīng)答和全身性免疫應(yīng)答而發(fā)揮保護作用。前期動物實驗結(jié)果顯示該疫苗具有良好的安全性和免疫原性。9月19日，在“中國創(chuàng)新疫苗論壇”上，廈門大學NIDVD副主任張軍教授在介紹該疫苗的研究進展時稱，目前已免疫了60多人，沒有出現(xiàn)3級不良反應(yīng)。按照入組人數(shù)推測，該疫苗Ⅰ期臨床或已接近尾聲，有望在10月進入Ⅱ期臨床。

    新冠疫苗面臨的挑戰(zhàn)

    當前，全球新冠疫苗的研發(fā)正在如火如荼地進行，且進展“神速”，但也面臨挑戰(zhàn)。上個月，中國疾控中心主任高福院士曾表示，新冠疫苗面臨的最大挑戰(zhàn)是ADE（抗體依賴性增強）和成本。

    ADE效應(yīng)是疫苗研發(fā)中的重大潛在障礙。所謂的ADE效應(yīng)是指某些病毒特異性抗體（一般多為非中和抗體）與病毒結(jié)合后，結(jié)合了病毒的抗體可通過其抗體Fc段與某些表面表達FcR的細胞結(jié)合從而介導(dǎo)病毒進入這些細胞，最終導(dǎo)致病情加重。新冠疫苗會否產(chǎn)生ADE效應(yīng)將是大規(guī)模Ⅲ期臨床研究的重點之一，從目前的報道來看，還未發(fā)現(xiàn)在研發(fā)的新冠疫苗產(chǎn)生ADE效應(yīng)。

    新冠疫苗的定價將直接影響到疫苗的可及性。目前，新冠疫苗尚未有明確的定價。在上月底國務(wù)院新聞辦公室舉行的吹風會上，科研攻關(guān)組疫苗研發(fā)專班工作組組長鄭忠偉稱，新冠疫苗在中國的定價，將遵循其公共產(chǎn)品屬性，必須要滿足可及性和可擔負性，一定是在大眾可接受的范圍內(nèi)。

    新冠疫苗的研發(fā)成本較高，平均預(yù)計在20億元左右，目前初步的價格或在300元~400元/支。據(jù)我們了解到的浙江某醫(yī)院發(fā)布的接種需求通知，新冠滅活疫苗的接種費用為每人800元，即400元/支。也有報道稱，每針的價格是300元。華泰證券認為，新冠疫苗國內(nèi)以收儲與自種兩種為主，價格可能分層，收儲價格有望在小幾十元、自種價格有望在200元以上，海外出口價格可能在50元~150元，新冠疫苗利潤預(yù)計較為豐厚。