君實生物即將登陸科創(chuàng)板 A+H創(chuàng)新藥小巨人受矚目

    君實生物是一家全球化運營的創(chuàng)新驅動型生物制藥公司，旨在通過源頭創(chuàng)新開發(fā)首創(chuàng)（First-in-Class）或同類最優(yōu)（Best-in-Class）的藥物，推動其臨床研發(fā)和商業(yè)化，創(chuàng)新領域包括大分子藥物、小分子藥物、抗體偶聯藥物（ADC）等多種類型，覆蓋腫瘤免疫治療，以及代謝疾病、自身免疫性疾病、神經系統(tǒng)疾病和抗感染藥物等領域。

    公司成立于2012年12月，2015年8月至2020年5月在新三板掛牌，2018年12月在港交所成功上市，目前總市值超過400億港元。公司此次在科創(chuàng)板IPO注冊（股票代碼：688180.SH），采用第五套上市標準：即預計市值不低于人民幣40億元，主要業(yè)務或產品市場空間大，目前已經取得階段性成果；且醫(yī)藥行業(yè)至少有一項核心產品開展II期臨床試驗。

    在君實生物多樣化的藥品管線中，1項產品（特瑞普利單抗，商品名：拓益）已經上市，同時開展適應癥拓展的臨床試驗，9項產品已經獲得中國/美國臨床試驗批準，11項產品處于臨床前研究階段，其中3項入選“國家重大新藥創(chuàng)制專項”重大科研項目。

    從上海總部出發(fā)，君實生物先后在美國馬里蘭和舊金山、中國蘇州設立研發(fā)中心，在蘇州吳江和上海臨港建立了兩個生產基地，其中吳江生產基地目前擁有3，000升發(fā)酵能力，上海臨港生產基地按照cGMP標準進行建設，一期已于2019年底投入試生產，產能30，000升。

    公司核心管理團隊具有生物科技領域豐富的工作經驗，包括曾任職于全球知名研究機構、國際制藥公司及FDA等監(jiān)管機構，專業(yè)能力涵蓋創(chuàng)新藥物發(fā)現、臨床前研究、臨床試驗、監(jiān)管審批、藥物警戒、生產及商業(yè)化等各個環(huán)節(jié)。在本次科創(chuàng)板IPO中，公司高級管理團隊及核心員工將設立資管計劃參與公司創(chuàng)業(yè)板IPO戰(zhàn)略配售，獲配的股票數量不超過IPO的10%，認購規(guī)模上限約為2.59億元，足以顯示對公司發(fā)展的長期信心。

    全球化研發(fā)生產體系：

    讓創(chuàng)新成為“有源之水”

    強大的研發(fā)能力、快速擴張的強大在研藥品管線，都是推動公司持續(xù)發(fā)展的核心競爭力。自2012年成立至今，君實生物圍繞創(chuàng)新驅動，已開發(fā)共計21項在研藥品，其中13項為自主研發(fā)的原創(chuàng)新藥，8項與合作伙伴共同開發(fā)；包括14項腫瘤免疫療法在研藥品，2項代謝類在研藥品，3項針對炎癥或自身免疫性疾病的在研藥品，1項治療神經系統(tǒng)疾病的在研藥品及1項抗病毒藥品。公司計劃每年開發(fā)2至3個在研藥品，始終保持創(chuàng)新企業(yè)的活力與生命力。

    截至2019年末，君實生物共有技術研發(fā)人員415人，員工占比29.2%。2017年至2019年，公司的研發(fā)費用投入分別為2.75億元、5.38億元及9.46元，年復合增長率達到85.38%。截至2019年12月，公司擁有45項境內外專利，覆蓋新藥蛋白結構、制備工藝、用途、制劑配方等，為公司提供充分的和長生命周期的專利保護。

    君實生物在短期內實現研發(fā)碩果，關鍵在于公司搭建的全球一體化研發(fā)和生產平臺，具備卓越的藥物發(fā)現和開發(fā)能力，以及全產業(yè)鏈的藥物研發(fā)和生產能力。高效、成熟的平臺技術閉環(huán)也讓君實生物的創(chuàng)新猶如“有源之水”，源源不斷。

    從上?？偛砍霭l(fā)，君實生物在全球設立三個研發(fā)中心：舊金山實驗室進行初步高通量抗體篩選和進一步人源化、選擇和優(yōu)化；馬里蘭實驗室使用進行新靶點的篩選和抗體候選物的選擇評估，并負責公司產品在美國的臨床試驗；蘇州研發(fā)中心則主要進行藥物的功能學驗證和工藝開發(fā)。美國實驗室密切關注生物技術創(chuàng)新藥物研發(fā)的最新趨勢，中國實驗室在研發(fā)過程中進行后續(xù)支持工作，從而支持較高效率和較低成本的研發(fā)。同時為了更有效地控制成本，實現更好的藥物可及，君實生物又在蘇州吳江和上海臨港建立了兩個單克隆抗體生產基地，共計產能33，000升，負責進行穩(wěn)轉細胞株的建立、工藝優(yōu)化、GMP標準生產、建立和維護全球的質量系統(tǒng)，生產用于臨床試驗的藥物和商業(yè)制藥。

    具體而言，君實生物涵蓋蛋白藥物從早期研發(fā)階段到產業(yè)化階段的整個過程的完整技術體系包括7個主要的技術平臺?？贵w篩選及功能測定的自動化高效篩選平臺、人體膜受體蛋白組庫和高通量篩選平臺協(xié)助公司識別新的靶點并找出最優(yōu)候選藥物；依托抗體人源化及構建平臺，公司可以進行候選藥物評估工程；依托高產穩(wěn)定表達細胞株構建篩選平臺、CHO細胞發(fā)酵工藝開發(fā)平臺、抗體純化工藝及制劑工藝開發(fā)與配方優(yōu)化平臺，公司能夠建立高表達穩(wěn)定細胞株并進行管線開發(fā)；抗體質量研究、控制及保證平臺則包括GMP質量控制管理、細胞培養(yǎng)、生物制藥分離和純化、生物藥冷凍干燥和包裝的PAT系統(tǒng)，以確保產品的生產和質量符合GMP標準。

    在藥物研發(fā)管線布局上，君實生物一方面針對一類藥物采取“同類最優(yōu)”策略，例如對PD-1、PD-L1、TNF-α、PCSK9等靶點進行跟蹤研發(fā)，在提升藥品競爭力的同時積極進行國內適應癥的拓展研發(fā)；另一方面，公司也在逐步推進“首創(chuàng)”原創(chuàng)新藥研發(fā)，例如JS004是公司自主研發(fā)、全球首個獲得臨床試驗批準的抗腫瘤BTLA抑制劑。

    除了深耕自主研發(fā)管線，公司還注重產品的聯合研發(fā)與合作引進，以增強公司創(chuàng)新產品組合，合作模式包括權益購買、品種引進、合作開發(fā)、權益授予等多種方式。例如，針對腫瘤免疫治療中藥物聯用趨勢，聯合國內外藥企就聯合化療、聯合小分子靶向藥、聯合免疫治療等開展研究，可以快速拓展適應癥，并降低研發(fā)風險和資金成本，針對新型疾病上，則可以快速完成新藥研發(fā)。

    值得注意的是，在這場波及全球的疫情中，君實生物率先啟動抗新冠病毒（SARS-CoV-2）中和抗體項目（代號：JS016），與中科院微生物研究所攜手抗疫、合作開發(fā)。在雙方團隊夜以繼日、爭分奪秒的努力下，僅用了4個月就完成了候選物JS016申報臨床所需的臨床前研究、用于GLP毒理研究的抗體工藝開發(fā)和生產，以及臨床批次的抗體GMP生產。JS016的臨床前結果獲國際頂尖雜志《自然》發(fā)布，顯示其可特異性結合新冠病毒表面刺突蛋白受體結構域，能有效阻斷病毒與宿主細胞表面受體ACE2的結合，并在恒河猴動物實驗中表現出治療和預防效果。6月7日，JS016作為中國首個抗新冠病毒中和抗體進入臨床試驗。

    此外5月4日，君實生物還與美國禮來制藥簽署研發(fā)合作和許可協(xié)議，雙方將合作研發(fā)及商業(yè)化新冠病毒中和抗體。禮來制藥被授予在大中華地區(qū)外對JS016開展研發(fā)活動、生產和銷售的獨占許可。根據協(xié)議，禮來支付1000萬美元首付款+每個抗體最高2.45億美元里程碑金額，外加銷售額兩位數百分比銷售提成。此外，禮來也承諾將以7500萬美元認購君實生物新發(fā)行的H股股份（潛在認購）。預計JS016將于近期在美國進入臨床試驗。

    核心PD-1產品：

    “小適應癥+大適應癥”齊頭并進

    君實生物的核心產品特瑞普利單抗，為公司自主研發(fā)的重組人源化抗PD-1注射用單克隆抗體，于2018年12月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，系國內首個獲批的自主研發(fā)的抗PD-1單抗，適應癥為既往標準治療失敗的局部進展或轉移性黑色素瘤的治療。其2019年全年銷售額為7.74億元，銷售毛利率為88.41%。2020年5月，特瑞普利單抗治療既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復發(fā)/轉移鼻咽癌適應癥和治療既往接受過系統(tǒng)治療的局部進展或轉移性尿路上皮癌適應癥，已向國家藥監(jiān)局提交NDA申請并獲受理。

    特瑞普利單抗屬于腫瘤免疫藥物。腫瘤免疫療法，指通過激發(fā)和增強機體的抗腫瘤免疫應答來抑制腫瘤細胞生長，成為繼手術、化療、放療和靶向治療后，腫瘤治療領域的一次革新。PD-1是腫瘤免疫治療的熱門靶點之一。作為活化B和T淋巴細胞以及骨髓細胞上表達的抑制劑受體，PD-1與腫瘤細胞上表達的PD-L1/PD-L2配體相結合，將導致T細胞的免疫功能被抑制，無法發(fā)現腫瘤，并向免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊腫瘤的信號，造成腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)摧毀?？筆D-1單抗的作用機制為抗體與T細胞表面的PD-1結合，阻斷PD-1與配體的結合，消除PD-1信號通路的免疫機制，恢復T細胞發(fā)現和攻擊腫瘤細胞的免疫功能。

    因此，抗PD-1單抗已經被視為腫瘤免疫治療的基石類藥物，其不僅在單藥使用上具有較好療效，還能夠與其他藥品、治療手段聯合使用，擁有廣闊的商業(yè)前景。目前，在美國已獲批的抗PD-1單抗可覆蓋包括胃癌、肝癌、肺癌等16種癌癥類型；國內已經上市的6款抗PD-1單抗覆蓋7種癌癥類型。國內的PD-1市場仍處于發(fā)展初期，具有較強的增長潛力。弗若斯特沙利文預計，國內2023年PD-1市場或達到664億元人民幣，從2018年到2023年的復合增長率為133.5%。

    君實生物通過多個自主創(chuàng)新研發(fā)步驟，使得特瑞普利成為具有獨特治療優(yōu)勢的創(chuàng)新藥物，具有親和力高、內吞效果佳，穩(wěn)定性好的優(yōu)勢，在眾多臨床試驗中顯示出良好的安全性和有效性。公司圍繞特瑞普利單抗項目在中國、美國、印尼、俄羅斯、南非已經取得5項發(fā)明專利。

    圍繞特瑞普利單抗，君實生物采取快速上市，輔以“小適應癥+大適應癥”并快速擴大市場份額的競爭策略?？焖偕鲜惺侵柑厝鹌绽麊慰乖谂R床急需有突出臨床優(yōu)勢的適應癥上，通過優(yōu)先評審納入“綠色通道”進而實現快速上市的目標。“小適應癥+大適應癥”的市場拓展策略是指，特瑞普利單抗率先拓展黑色素瘤、鼻咽癌和乳腺癌三個病患群體相對較小的適應癥，同時積極進行病患群體較大的適應癥臨床試驗，帶動大適應癥的市場拓展。資料顯示，在各類發(fā)病率癌種中，肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌、乳腺癌居于前五位，占2018年中國癌癥整體發(fā)病率的50%以上。受到不良生活及衛(wèi)生習慣的影響，肺癌、結直腸癌、食道癌的年復合增長率均高于其他癌癥。

    目前，特瑞普利單抗已獲批既往標準治療失敗后的局部進展或轉移性黑色素瘤適應癥。盡管該適應癥患病群體較小，但黑色素瘤惡性程度極高、治療手段有限，特瑞普利單抗的誕生為這些患者提供了質高價優(yōu)的新希望。此外，特瑞普利單抗已經獲得NDA受理的2項新適應癥，也有望迅速提升銷售規(guī)模。資料顯示，尿路上皮癌主要包括膀胱癌、腎盂癌和輸尿管癌，國內發(fā)病率約為6.77/10萬人，每年新發(fā)病人數約9.3萬人。鼻咽癌是我國常見的頭頸腫瘤之一，據世衛(wèi)組織統(tǒng)計，全球近半數的鼻咽癌發(fā)生在中國。鼻咽癌的國內發(fā)病率約為3.36/10萬人，2018年新發(fā)病患者約為6.1萬人。

    同時，君實生物也在積極推進特瑞普利單抗適應癥拓展，至今年3月，正在或即將開展的臨床試驗超過30項，包括14項關鍵注冊臨床，針對多項拓展適應癥，如，非小細胞肺癌（EGFR陰性）一線治療、非小細胞肺癌（EGFR陽性，TKI治療失?。┮痪€治療、食管癌一線治療、鼻咽癌一線治療等。從臨床進度看，以CDE可查詢到的首次公示日期計算，上述試驗均處于第一梯隊。一般而言，同類藥物中越早上市的商業(yè)價值較大。

    2020年3月，特瑞普利單抗聯合阿西替尼治療黏膜黑色素瘤獲得美國FDA孤兒藥資格認定，將有助于特瑞普利單抗后續(xù)在美國的研發(fā)、注冊及商業(yè)化。需要指出的是，上述臨床試驗以一線治療為主，由于免疫療法系通過重啟人的免疫細胞來殺傷腫瘤細胞，患者應該具備良好的基礎免疫功能狀態(tài)，這對于提升免疫治療療效至關重要。處于最早治療階段一線治療，可以為患者帶來更顯著的生存獲益。

    產品管線儲備充分

    支持公司不斷成長

    包括PD-1產品在內，君實生物的產品管線中已有10項產品進入臨床，其中拓益已實現上市銷售，UBP1211（阿達木單抗，修美樂生物類似藥）已經提交NDA并獲受理，JS002（重組人源化抗PCSK9單抗注射液）已完成臨床II期試驗入組，UBP1213（重組人源化抗BLyS單抗）是目前國內該靶點單抗唯一獲得國家藥監(jiān)局IND批準的藥物，JS004是公司自主研發(fā)的全球首個（first-in-class）獲臨床批準、治療腫瘤的特異性針對B和T淋巴細胞衰減因子（BTLA）的重組人源化抗BTLA單抗注射液。此外，君實生物與中科院微生物所合作研發(fā)的抗新冠病毒中和抗體研究（項目代號：JS016）也在快速推進，目前JS016作為中國首個進入臨床的新冠中和抗體已完成首例受試者給藥。上述產品或市場空間巨大，或市場暫無同類藥物上市，這些后續(xù)產品有望推動公司未來的持續(xù)增長。

    UBP1211（重組人源抗TNF-α單抗注射液）是修美樂（阿達木單抗原研藥）的生物類似藥，針對包括類風濕關節(jié)炎在內的自身免疫性疾病。該產品已向國家藥監(jiān)局提交新藥申請并獲得受理。類風濕關節(jié)炎、銀屑病、克羅恩病、強直性脊柱炎等多種自身免疫性疾病與TNF-α（腫瘤壞死因子）密切相關，抗TNF-α單抗可抑制TNF-α與其受體的結合，從而阻止炎癥的發(fā)生?？筎NF-α單抗是一種治療免疫介導的炎癥性疾病的新一代療法，具備療效高、安全性高且給藥方便的特點。

    和原研藥相比，生物類似藥研發(fā)成本較低，價格優(yōu)勢明顯。在全球范圍內，修美樂的銷售額受全球生物類似藥的沖擊，預期將從2018年的205億美元下降到2023年的123億美元。而在中國，修美樂核心專利已經于2016年到期，許多中國企業(yè)致力于突破原研藥的市場壟斷。預計隨著原研藥的降價和阿達木單抗生物類似藥的上市，中國市場的阿達木單抗?jié)B透率將快速提高，市場規(guī)模有望快速提升，預計于2023年將達到47億元，2019年到2023年的復合增長率為291.4%；2030年將達到115億元，2023年到2030年的年均復合增長率為13.7%。

    JS002為抗PCSK9單抗，可用于治療高膽固醇血癥，作用機理為增強肝細胞對低密度脂蛋白的攝取，降低血液中低密度脂蛋白和膽固醇，相比于他汀類降脂藥物，更適合嚴重或家族性高脂血癥患者和他汀不耐受的患者。君實生物是國內首家獲得該靶點藥物臨床試驗批件的中國企業(yè)，目前II期臨床試驗已完成入組，公司正在啟動在更廣泛患者人群中的III期臨床研究的籌備工作。資料顯示，2018年，全球（含國內市場）已上市的2種PCSK9抑制劑總收入達到9億美元。預計市場規(guī)模將分別在2023年和2030年增長到52億美元和106億美元?？紤]到中國心血管疾病患者基數大，PCSK9臨床效果優(yōu)異、中國醫(yī)療保險體系日益完善等因素，預計到2030年，中國PCSK9抑制劑市場將攀升至89億元人民幣。

    UBP1213是一種重組人源化抗BLyS單抗，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和其他自身免疫系統(tǒng)疾病。君實生物是目前國內該靶點單抗唯一獲得國家藥監(jiān)局IND批準的中國企業(yè)，目前處于劑型改進和臨床試驗準備階段。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多發(fā)于青年女性的累及多臟器的自身免疫性炎癥結締組織疾病，可導致機體的多系統(tǒng)損害。2018年中國SLE患病人數104.65萬人，預計2023年發(fā)病人數為106.75萬人。

    JS004是君實生物自主研發(fā)的全球首個（first-in-class）獲臨床批準的抗腫瘤特異性針對B和T淋巴細胞衰減因子（BTLA）的重組人源化抗BTLA單抗注射液，標志著君實生物已從同類創(chuàng)新向全球首創(chuàng)進軍。JS004申請用于晚期不可切除或轉移性實體瘤的治療（包含淋巴瘤以及PD-1抗體耐藥患者）。目前已經獲得美國FDA及中國國家藥監(jiān)局的臨床試驗批準，在美國的臨床試驗預計將于今年上半年完成。截至今年3月31日，全球還沒有競爭對手進入臨床階段。BTLA是一種免疫球蛋白相關性膜蛋白，研究發(fā)現，抗BTLA單抗和抗PD-1單抗聯合使用時，有可能進一步促進T細胞活化，提高免疫檢查點阻斷治療的療效，擴大免疫治療的受益人群。

    除上述已獲批及臨床后期產品外，君實生物還有多項產品處于臨床早期或臨床前研究階段，包括單克隆抗體、小分子藥物、抗體藥物偶聯物（ADC）等在內的多種類型藥物，覆蓋腫瘤治療、代謝類疾病、炎癥或自身免疫性疾病及神經系統(tǒng)疾病的多個治療領域，潛在市場空間廣闊。其中，JS501（安維汀生物類似藥）目前國內除了針對轉移性直腸癌和非小細胞癌的原研藥獲批外，僅有2款生物類似藥獲批。JS014為IL-21融合蛋白，國內尚未有同類產品上市。JS104和JS105分別為CDK抑制劑和PI3K-α抑制劑，目前國內僅2款CDK抑制劑獲批，尚無PI3K-α抑制劑獲批。JS108是抗Trop2單抗通過智能鏈接體偶聯抗微管蛋白TubulysinB類似物的藥物，目前全球尚無同靶點的藥物上市。這些引進授權產品具有較強的創(chuàng)新性和市場潛力，與君實生物現有產品也有一定的協(xié)同性，有利于拓展公司產品管線，增強公司創(chuàng)新產品組合。

    募投項目分析和盈利預測

    君實生物本次科創(chuàng)板注冊，預計公開發(fā)行不超過8713萬股，本次發(fā)行新股的實際募集資金扣除費用后，全部用于公司主營業(yè)務相關項目及主營業(yè)務發(fā)展所需的營運資金，包括創(chuàng)新藥研發(fā)、上海臨港項目建設和償還銀行貸款及補充流動資金。創(chuàng)新藥研發(fā)重點為于JS004項目境內外研發(fā)、JS001后續(xù)境內臨床研發(fā)以及其他早期項目境內外研發(fā)。

    作為創(chuàng)新驅動性企業(yè)，君實生物對研發(fā)進行了持續(xù)性的投入。截至2019年12月31日，公司已列入募投計劃的主要研發(fā)項目包括核心產品JS001、具有全球首創(chuàng)潛力的JS004及其他在研產品，預計資金需求投入約為15億元。根據現有研發(fā)管線、各管線研發(fā)進度、未來預計新增的研發(fā)管線及計劃研發(fā)進度測算，君實生物的未來三年研發(fā)投入約為人民幣40.30億元（包括公司承擔的合作項目研發(fā)費用及里程碑款），其中預計2020全年研發(fā)投入將為12.3億元。資金投向主要為核心產品JS001不斷拓展的境內外臨床試驗、具有全球首創(chuàng)潛力產品JS004臨床試驗的開展、其他在研產品研發(fā)活動的推進，以及各項合作研發(fā)項目投入。

    盈利預計方面，隨著特瑞普利單抗新適應癥的陸續(xù)獲批，特別是未來用于一線治療的病種占比不斷提升，銷售額有望保持快速增長。UBP1211和JS002如進展順利，將有望最早在2020年內和2022年上市，增加新的業(yè)績增長點。預計JS001、UBP1211和JS002三個主要產品全年銷售收入超過50億元，可實現盈虧平衡，預計最早將在2023年扭虧為盈。

    （懷新投資）（CIS）