中國首個新冠疫苗專利獲批，它是這樣被研發(fā)的

    8月17日，軍事科學院發(fā)布消息稱，由軍事科學院陳薇團隊和康希諾生物聯(lián)合申報的新冠疫苗項目已獲專利權(quán)，此為國內(nèi)首個新冠疫苗專利。面對日益攀升的新冠感染數(shù)字，疫苗仍然是結(jié)束這一場大流行的關(guān)鍵。

    根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《COVID-19候選疫苗概況》文件，截至6月20日，全球共有17種候選疫苗正在臨床試驗階段，132種疫苗處于臨床前評估階段——它們中的大多數(shù)可能永遠也無法走出實驗室，而目前已經(jīng)進入臨床階段的項目更具現(xiàn)實性。而根據(jù)7月23日工信部的消息，中國已有9家公司獲批開展臨床試驗。

    按照試驗流程，疫苗的研發(fā)通常分為5個階段，除了早期研究、臨床前研究外，還要經(jīng)歷臨床一期、二期和三期的評估。在臨床試驗的三個階段中，各個階段考察的意義、方案設(shè)計以及所耗時間均不一樣。

    一期臨床考察的重點主要在于觀察疫苗的安全性，即通過少數(shù)健康志愿者作為受試者，來確定人體對疫苗不同劑量的耐受度。在這個階段，樣本量較小，一般在幾十到一百人左右；進入臨床二期后，試驗主要初步觀察疫苗的有效性，以及進一步確定疫苗的安全性，從而確定免疫程序和劑量，此階段的受試者通常在幾百人或者以上范圍；而真正能確定疫苗有效性的還是三期臨床，需要在有疾病流行的真實環(huán)境中觀察疫苗的有效性，志愿者規(guī)模通常在幾千人甚至上萬人。對于候選疫苗來說，只有三期臨床的結(jié)果得到了驗證，疫苗才有獲批上市的科學依據(jù)。

    最新的一項進展來自于陳薇團隊和康希諾的合作項目。據(jù)路透社8月17日消息稱，康希諾的候選疫苗已在俄羅斯開始后期階段的臨床試驗。俄羅斯官方注冊記錄顯示，該候選疫苗已于上周五開始三期臨床試驗，擬招募625名受試者。上個月，陳薇團隊曾在《柳葉刀》發(fā)布二期試驗數(shù)據(jù)成果。結(jié)果顯示，該疫苗安全且能誘導(dǎo)人體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。與一期臨床試驗相比，該款疫苗二期試驗最重要的特點是納入了60歲以上受試者。此前，其他開展新冠疫苗研發(fā)的項目納入的是18歲到55歲人群。“隨著年齡增長，新冠肺炎的重癥率、死亡率都會升高，因此老年人群成為疫苗的重點關(guān)注群體。”

    國內(nèi)的科研攻關(guān)組共布局了滅活疫苗、核酸疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗和減毒流感載體疫苗5條技術(shù)路線，共12個項目。

    滅活疫苗是最傳統(tǒng)的疫苗研制技術(shù)，是在病毒培養(yǎng)后，通過滅活和純化制備成疫苗。通行的甲型H1N1流感滅活疫苗、甲型肝炎滅活疫苗、EV71手足口病滅活疫苗均為滅活疫苗。“在面對新發(fā)傳染病時，滅活疫苗研發(fā)的工藝路線比較成熟，各個質(zhì)量控制點和評價方法明確，規(guī)?；a(chǎn)工藝對接容易。”國藥中國生物總裁楊曉明表示。

    國藥集團中國生物此前曾發(fā)表武漢生物制品研究所一期二期臨床試驗階段性的揭盲結(jié)果。結(jié)果顯示，疫苗接種后安全性好，無一例嚴重不良反應(yīng)。不同程序、不同劑量疫苗接種后，接種者均產(chǎn)生高滴度抗體。而按照0，28天（注射日）程序接種兩劑后，中和抗體陽轉(zhuǎn)率達100%。此外，中國生物北京生物制品研究所一期二期臨床試驗結(jié)果也在6月28日揭盲，0，21天程序與0，28天程序接種兩劑后，中和抗體陽轉(zhuǎn)率均達到100%。

    6月23日，國藥集團中國生物宣布其研發(fā)的新冠滅活疫苗正式在阿聯(lián)酋啟動國際三期臨床試驗。楊曉明稱，按樂觀情況估計，國產(chǎn)新冠病毒滅活疫苗最快或于今年年底或者明年年初上市。

    生產(chǎn)制備方面，今年4月，中國生物北京生物制品研究所宣布已建成全球最大新冠滅活疫苗生產(chǎn)車間。其在投入使用后，新冠疫苗產(chǎn)能可達年產(chǎn)1.2億劑；7月，中國生物武漢生物制品研究所新冠疫苗研發(fā)實驗室和生產(chǎn)車間綜合體也宣告落成，年產(chǎn)量可達1億劑。

    滅活疫苗的制備需要大規(guī)模培養(yǎng)活病毒，因此需要在生物安全性較高的環(huán)境中開展，即P3實驗室。1月28日，新冠疫情剛剛暴發(fā)之際，科興生物就立項啟動了新冠滅活疫苗項目，兩天后，其科研團隊進駐浙江省疾控中心的P3實驗室。

    3月初，科興生物團隊進入動物安全性、有效性的評價程序。在動物試驗階段，需要經(jīng)歷單次給藥毒性試驗、過敏原性試驗、重復(fù)給藥毒性試驗以驗證是否在動物體內(nèi)安全等步驟；而對疫苗不同劑量、不同免疫程序的免疫原性和攻毒保護性等研究，則可觀測是否能在動物體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，以及免疫后是否會對動物有明顯的保護作用。

    試驗結(jié)果以及臨床試驗的樣品均需向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）提交以接受審評。在申報中，所有材料均采用滾動提交的方式申報，走藥監(jiān)局特別審批的程序，在達到應(yīng)急批準臨床試驗要求后，才能獲準進入臨床試驗階段。

    通常來說，一款新疫苗從立項、研發(fā)到試驗評估、審批一直到上市，所耗時間長達8至10年。而針對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的疫苗，在注冊申請、批簽發(fā)、使用范圍及期限上，根據(jù)我國《疫苗管理法》會留有應(yīng)急審批的綠色通道。

    8月14日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了幾項針對新冠疫苗的研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則，這意味著新冠疫苗研發(fā)自此有了國家技術(shù)標準。

    在加速研發(fā)流程上，文件指出，臨床研發(fā)可考慮采取合理設(shè)計以縮短臨床試驗的時間，比如在設(shè)計上讓一期、二期試驗以快速銜接的方式加速進程。但同時，文件也稱，研發(fā)“加速”也要根據(jù)風險控制計劃，以根據(jù)安全性數(shù)據(jù)調(diào)整方案。文件也規(guī)定了不同類型疫苗試驗設(shè)計的區(qū)別，由于核酸類疫苗、病毒載體類疫苗風險相較滅活疫苗安全風險更大，因此其在流程加速設(shè)計上會受到更多的監(jiān)管限制。

    對于候選疫苗而言，要大規(guī)模上市接種，取得有效的臨床試驗結(jié)果仍然是關(guān)鍵。

    5月初，科興生物曾在《科學》雜志官網(wǎng)發(fā)表了該款滅活疫苗的臨床前研究成果，證實其在恒河猴模型中安全有效，這也是全球首個公開發(fā)布的新冠疫苗動物實驗研究結(jié)果。據(jù)科興生物最新消息，7月，其將在中國和巴西兩地同期開展三期臨床試驗。在巴西，此次三期臨床試驗將招募9000名志愿者。

    滅活疫苗之外，以美國Moderna公司為首的mRNA新冠疫苗的研發(fā)也備受關(guān)注。mRNA技術(shù)崛起于1990年代，而Moderna擁有行業(yè)內(nèi)領(lǐng)先的mRNA技術(shù)平臺。2018年，這家公司以超過6億美元的融資額創(chuàng)下生物行業(yè)最大IPO融資紀錄。

    傳統(tǒng)的疫苗制備是用減毒、滅活的致病病原體，或者使用抗原生產(chǎn)的蛋白質(zhì)研制，往往生產(chǎn)時間長，產(chǎn)能也有限。mRNA疫苗并不直接為人體提供病毒片段，而是通過引入可觸發(fā)人體免疫系統(tǒng)的“遺傳密碼”，達到免疫目的。在應(yīng)對流行疾病時，mRNA疫苗可以在實驗室以低廉的價格快速、批量生產(chǎn)。Moderna公司宣布，于7月27日啟動大規(guī)模三期臨床試驗，擬招募3萬名受試者。

    在一期臨床試驗中，Moderna評估了25微克、100微克和250微克三種劑量的疫苗。試驗數(shù)據(jù)顯示，疫苗在所有參與者體內(nèi)均產(chǎn)生了強烈的免疫反應(yīng)。但從安全性上，在三個劑量組接受中等劑量注射的患者中，有一半以上出現(xiàn)輕度至中度的疲勞、發(fā)冷、頭痛和肌肉疼痛癥狀。另外，中等劑量組40%的人在第二次接種后發(fā)燒。在最高劑量組的14名患者中，則有3名出現(xiàn)嚴重的副作用，更大規(guī)模的試驗中還未使用到該劑量。杜克人類疫苗研究所的一位研究員肯定了該疫苗產(chǎn)生的抗體水平，但同時表示，疫苗副作用率如此高是“不尋常的”。Moderna對此回應(yīng)，這些副作用都是暫時的，程度上均屬于輕度或中度副作用，不需要額外評估。一位不愿具名的醫(yī)療投資人士則告訴《第一財經(jīng)》YiMagazine，從試驗結(jié)果來看，Moderna的安全性在可控范圍之內(nèi)。

    此外，德國BioNTech和美國輝瑞公司也聯(lián)合開發(fā)了兩款mRNA疫苗，中國方面，則有沃森生物、斯微生物在試水。

    目前，斯微生物的研究尚處于臨床前階段，軍事科學院軍事醫(yī)學研究院與云南沃森生物、蘇州艾博生物聯(lián)合研發(fā)的mRNA疫苗則在6月28日獲批進入臨床階段，成為國內(nèi)首個進入臨床試驗階段的mRNA新冠疫苗。

    開發(fā)核酸疫苗最主要的門檻在于核酸遞送系統(tǒng)，即如何讓核酸疫苗高效地跨越細胞膜進入細胞內(nèi)。而對于國內(nèi)的研發(fā)者而言，另一挑戰(zhàn)是大規(guī)模生產(chǎn)。此前還未有中國公司開展這種疫苗的商業(yè)化生產(chǎn)和供應(yīng)，所以中國公司要想自行完成生產(chǎn)，需要有可控的、可大規(guī)模穩(wěn)定生產(chǎn)的mRNA供應(yīng)鏈體系。

    艾棣維欣生物則在研發(fā)另一種核酸疫苗DNA疫苗，目前也處在臨床前階段。據(jù)艾棣維欣創(chuàng)始人王賓稱，核酸疫苗平臺技術(shù)標準化程度更高，能夠減少臨床前的大量工作。至于DNA疫苗，穩(wěn)定性更好，在室溫下可以保存較長時間，適用于疫苗保存條件無法滿足的偏遠地區(qū)，或者作為疫苗的戰(zhàn)略儲備。

    為了加速疫苗研發(fā)過程，也不乏更“激進”的方式。7月中旬，全球有超過100名科學家呼吁對健康志愿者實行新冠病毒“人體挑戰(zhàn)試驗”，即人為讓健康的疫苗志愿者感染病毒，以檢測候選疫苗對感染的免疫反應(yīng)。

    其實“人體挑戰(zhàn)試驗”并不是新方法，在國外，瘧疾疫苗、流感疫苗等臨床試驗中曾多次采用。但在中國，這樣做并不符合《傳染病防治法》的規(guī)定，因為這更像是人為制造感染。

    在上海公共衛(wèi)生臨床中心主任朱同玉看來，“人體挑戰(zhàn)試驗”也不是最好的辦法。“疫苗應(yīng)急使用最好是通過免疫系統(tǒng)體外檢測的辦法獲得結(jié)論。”朱同玉對《第一財經(jīng)》YiMagazine表示，“比如接種疫苗后，能夠產(chǎn)生一定滴度的中和抗體水平，那么理論上就能視為起到保護作用。這樣就不需要實行攻毒試驗，也不需要大規(guī)模人群的試驗。”

    在世界衛(wèi)生組織5月17日發(fā)布的二期、三期臨床試驗疫苗優(yōu)先次序標準評判文件中，安全性、有效性和可及性是評估新冠候選疫苗最為重要的指標。

    除了安全有效，流行病預(yù)防創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）、全球疫苗免疫聯(lián)盟（Gavi）和蓋茨基金會等機構(gòu)和組織也在關(guān)注候選疫苗的全球可及性議題。“除了支持研發(fā)，我們還將大幅投資，提升量產(chǎn)能力。一方面要提高產(chǎn)能，另一方面要保證這種量產(chǎn)能力能夠在全球不同的地方復(fù)制。”CEPI首席執(zhí)行官RichardHatchett對《第一財經(jīng)》YiMagazine表示。

    CEPI目前已支持全球包括Moderna、Curevac、牛津大學在內(nèi)的9家團隊的新冠疫苗研發(fā)，來自中國的三葉草生物也是其中之一。6月19日，三葉草生物宣布開展一期臨床，它已獲得來自CEPI的6600萬美元首筆預(yù)付款，將用于臨床前研究、人體一期臨床試驗，以及全球臨床試驗的選址準備工作。“如果研發(fā)順利，CEPI會支持到疫苗上市。”三葉草生物創(chuàng)始人梁朋對《第一財經(jīng)》YiMagazine說。

    而作為對CEPI的承諾，一旦研發(fā)成功，這些疫苗將經(jīng)由CEPI全部通過“COVID-19疫苗全球獲取設(shè)施”（COVAXFacility）采購和分配。這是一個“確保所有參與國家——無論發(fā)展水平如何——都能公平獲得新冠疫苗”的機制。截至目前，全球已有75個國家提交了COVAX意向書，這些國家將從自身的公共財政預(yù)算中為疫苗的研發(fā)與生產(chǎn)劃撥資金，與90個低收入國家結(jié)成伙伴關(guān)系，后者將獲得COVAX的預(yù)先市場承諾機制（AMC）支持。

    從分工上，CEPI的功能在于集中資金做疫苗研發(fā)，而其姊妹機構(gòu)Gavi會介入疫苗的生產(chǎn)、采購和最后的接種。近兩個月，Gavi一直在推動AMC項目，其重點在于整合中低收入國家對于新冠疫苗的需求——在此基礎(chǔ)上，由發(fā)達國家用外援資金提供擔保，同時向藥廠下大批量訂單作為擔保以刺激疫苗企業(yè)加速新冠疫苗的研發(fā)、生產(chǎn)和上市。

    COVAX的目標是，到2021年年底，為全球提供20億劑通過了監(jiān)管部門批準的、安全有效的新冠疫苗。這些疫苗將按照人口比例分配給所有參與國家，優(yōu)先考慮醫(yī)護人員，之后會覆蓋參與國20%的人口，隨后再根據(jù)各國需求提供更多劑量。COVAX表示不但要促成參與國能以相對低廉的價格獲得疫苗，還需要讓參與國家有更多的候選疫苗選擇，從而確保未來疫苗在全球范圍內(nèi)的可及性。