皓元醫(yī)藥：小分子里有大作為 做新藥研發(fā)的賦能者

    在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，小分子研究開發(fā)是繞不開的話題，皓元醫(yī)藥（688131）用15年的發(fā)展歷程生動詮釋了小分子里的大作為。起步于定制合成，逐步形成高技術(shù)難度的分子砌塊和工具化合物，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為原料藥和中間體，如今的皓元醫(yī)藥業(yè)務(wù)涵蓋藥物研發(fā)到生產(chǎn)的各個(gè)階段。

    憑借不斷提升的研發(fā)能力和技術(shù)水平，皓元醫(yī)藥與全球多個(gè)地區(qū)的知名醫(yī)藥企業(yè)、科研院所、CRO公司建立了深度合作關(guān)系，承載著來自全球4000多家合作伙伴的研發(fā)創(chuàng)新項(xiàng)目。今年8月，國家工業(yè)和信息化部公示了第三批專精特新“小巨人”企業(yè)名單，皓元醫(yī)藥位列其中。在此之前，皓元醫(yī)藥曾連續(xù)多年獲得“上海市專精特新中小企業(yè)”榮譽(yù)稱號。

    創(chuàng)立15年以來，皓元醫(yī)藥為何能一直走在藥物研發(fā)的最前端，公司保持快速穩(wěn)定增長態(tài)勢的動能有哪些？近日，證券時(shí)報(bào)“走進(jìn)專精特新小巨人”采訪團(tuán)走進(jìn)皓元醫(yī)藥，與公司董事長鄭保富展開了一場深度對話。

    瞄準(zhǔn)小分子藥物研發(fā)一體化

    從最初張江藥谷孵化平臺里的創(chuàng)業(yè)公司，發(fā)展到打通全產(chǎn)業(yè)鏈服務(wù)鏈條的集團(tuán)公司，回顧起公司創(chuàng)業(yè)歷程，鄭保富依舊心潮澎湃。

    鄭保富本科就讀于南開大學(xué)化學(xué)系，隨后到香港大學(xué)攻讀博士學(xué)位，在化學(xué)專業(yè)繼續(xù)深造。“博士畢業(yè)后，正值我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的重大機(jī)遇期，我和我的師兄高強(qiáng)博士非常希望發(fā)揮自己的專業(yè)所學(xué)，在實(shí)現(xiàn)個(gè)人價(jià)值的同時(shí)，為中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)自己的學(xué)識和力量。”鄭保富博士畢業(yè)的第二年，皓元醫(yī)藥正式創(chuàng)立。

    因?yàn)槭菐е夹g(shù)回來的，創(chuàng)業(yè)過程中，公司能夠快速地儲備高壁壘、高難度、高附加值的特色項(xiàng)目，形成了一系列技術(shù)積累和技術(shù)優(yōu)勢，同時(shí)吸引了一大批優(yōu)秀人才的加入。皓元醫(yī)藥創(chuàng)業(yè)初期，正值CRO模式的高速發(fā)展期，公司在為國內(nèi)外大型制藥企業(yè)提供技術(shù)服務(wù)的過程中，逐步積累起了很多優(yōu)質(zhì)的資源，公司的研發(fā)團(tuán)隊(duì)與商務(wù)團(tuán)隊(duì)也逐步成長起來。

    如鄭保富所言，皓元醫(yī)藥的發(fā)展是伴隨著中國醫(yī)藥行業(yè)的變遷，他將公司的發(fā)展總結(jié)為三個(gè)階段。

    自2006年成立以來，皓元醫(yī)藥一直致力于合成技術(shù)壁壘高、難度大、技術(shù)附加值高的小分子研究開發(fā)，憑借在藥物化學(xué)和有機(jī)合成方面的技術(shù)優(yōu)勢，快速響應(yīng)和滿足跨國制藥企業(yè)、科研院所及高等院校在藥物發(fā)現(xiàn)階段的化合物設(shè)計(jì)、合成等研發(fā)需求，運(yùn)用各種先進(jìn)和前沿的實(shí)驗(yàn)室化學(xué)合成技術(shù)提供復(fù)雜分子砌塊和工具化合物，高端醫(yī)藥原料藥和中間體的定制合成。

    “公司在此期間積累了豐富的研發(fā)和實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，為后續(xù)挑戰(zhàn)高難度高壁壘高效能原料藥和中間體的工藝開發(fā)、放大生產(chǎn)及申報(bào)注冊打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。”鄭保富表示。

    2010年-2016年，皓元醫(yī)藥邁入了CRO/CDMO服務(wù)階段。在向客戶提供醫(yī)藥中間體和新藥開發(fā)中化合物的定制合成產(chǎn)品和CRO服務(wù)的過程中，公司逐步建立以手性化學(xué)合成技術(shù)、光照反應(yīng)技術(shù)、臭氧化反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)等技術(shù)為核心的研發(fā)技術(shù)平臺，公司在高活性、高附加值復(fù)雜藥物分子研究開發(fā)領(lǐng)域的優(yōu)勢進(jìn)一步凸顯。同時(shí)公司組建了工藝優(yōu)化、生產(chǎn)轉(zhuǎn)化的專業(yè)技術(shù)團(tuán)隊(duì)，利用自身和外協(xié)產(chǎn)能，為國內(nèi)外知名醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)提供藥物中間體生產(chǎn)技術(shù)改進(jìn)、新藥委托開發(fā)服務(wù)等CDMO服務(wù)。

    2016年至今，隨著業(yè)務(wù)規(guī)模的不斷擴(kuò)大，皓元醫(yī)藥依托多年技術(shù)積累和自身研發(fā)優(yōu)勢，系列化集成各種實(shí)驗(yàn)室先進(jìn)、前沿化學(xué)技術(shù)和產(chǎn)業(yè)化特色技術(shù)，輔以藥物注冊研究平臺，重點(diǎn)關(guān)注特色仿制藥原料藥及其相關(guān)中間體和創(chuàng)新藥CDMO業(yè)務(wù)。

    經(jīng)過十多年的快速發(fā)展，公司產(chǎn)品和服務(wù)貫穿藥物活性成分的研發(fā)階段和生產(chǎn)階段，形成了“分子砌塊和工具化合物+特色原料藥和中間體”一體化，產(chǎn)品銷售和技術(shù)服務(wù)互相促進(jìn)，客戶需求導(dǎo)向和自主開發(fā)相結(jié)合的獨(dú)具特色的業(yè)務(wù)模式。

    專注解決客戶難題

    深耕生物醫(yī)藥領(lǐng)域，皓元醫(yī)藥堅(jiān)持自主科技創(chuàng)新，勇于挑戰(zhàn)技術(shù)難點(diǎn)。目前，公司已形成六大核心技術(shù)平臺，包括高活性原料藥（HPAPI）開發(fā)平臺、多手性復(fù)雜藥物技術(shù)平臺、維生素D衍生物藥物原料藥研發(fā)平臺、特色靶向藥物開發(fā)平臺、藥物固態(tài)化學(xué)研究技術(shù)平臺及分子砌塊和工具化合物庫開發(fā)孵化平臺。

    “我們喜歡解決難題，高難度意味著有技術(shù)壁壘或者對創(chuàng)新的需求度更高，別人可能不愿意做或者做不來，但是我們要做攀登高峰的專家。”在鄭保富看來，面對客戶五花八門的需求，企業(yè)要做的就是苦練內(nèi)功、攻克難題。

    以艾日布林的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程為例，艾日布林是目前治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌唯一可以有效提高患者生存率的化療制劑，被醫(yī)藥工業(yè)界視為采用純化學(xué)合成方法生產(chǎn)的、結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的非肽類藥物之一，可以理解為化藥合成界的珠穆朗瑪峰。

    公開資料顯示，目前除了原研藥企業(yè)外，全球范圍內(nèi)攻克艾日布林合成和工業(yè)生產(chǎn)難題的僅有極少數(shù)的幾家公司。其中，皓元醫(yī)藥2016年與合作方簽訂《獨(dú)家開發(fā)協(xié)議》，約定皓元醫(yī)藥作為艾日布林的獨(dú)家開發(fā)和供應(yīng)商，向合作方轉(zhuǎn)讓原料藥生產(chǎn)技術(shù)并配套供應(yīng)原料藥高級中間體。

    皓元醫(yī)藥還通過不斷嘗試并運(yùn)用前沿的合成技術(shù)和方法，成功制備出ADC系列產(chǎn)品、維生素D衍生物系列產(chǎn)品等多個(gè)復(fù)雜分子，解決了諸多工業(yè)合成的卡脖子技術(shù)問題，在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈關(guān)鍵領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了補(bǔ)短板。

    春江水暖鴨先知，醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域前沿的需求在哪里，皓元醫(yī)藥的服務(wù)就跟到哪里。“在新藥研發(fā)過程中，時(shí)間和效率是最重要的，我們實(shí)際上是想做客戶的助力者，讓藥物研發(fā)更高效。”鄭保富介紹，在公司工具化合物庫開發(fā)孵化平臺中，客戶可以在該平臺可以根據(jù)自己的需求，通過細(xì)胞信號通路、靶點(diǎn)以及亞型、化合物名稱等不同維度多途徑檢索，精準(zhǔn)定位所需要的目標(biāo)化合物，獲取實(shí)驗(yàn)相關(guān)的技術(shù)資料和信息。

    此外，皓元醫(yī)藥深耕分子砌塊和工具化合物領(lǐng)域多年，深刻理解和把握科學(xué)研究的前沿進(jìn)展和新藥研發(fā)領(lǐng)域的最新動向，快速設(shè)計(jì)開發(fā)新的分子砌塊和工具化合物產(chǎn)品。截至2021年6月30日，公司已完成超過10000種產(chǎn)品的自主研發(fā)、合成，可為客戶提供超過47500種優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品及科研服務(wù)。其中，已完成工藝研發(fā)并延伸為原料藥及中間體的產(chǎn)品超過100種，其中90個(gè)產(chǎn)品已具備產(chǎn)業(yè)化基礎(chǔ)。產(chǎn)品儲備尤其是自主研發(fā)合成能力在國內(nèi)處于較高水平。

    業(yè)績保持穩(wěn)健增長

    中國醫(yī)藥市場幾十年快速發(fā)展變化經(jīng)歷了從仿制藥到仿創(chuàng)藥再到創(chuàng)新藥的三步走。皓元醫(yī)藥從2006年成立至今，也經(jīng)歷了仿創(chuàng)藥到創(chuàng)新藥的轉(zhuǎn)變。

    在成立初期，公司為歐美的跨國藥企和國內(nèi)的大型藥企的定制需求提供相應(yīng)的技術(shù)開發(fā)、工藝優(yōu)化、注冊申報(bào)等服務(wù)。隨著“藥物一致性評價(jià)”“MAH藥品上市許可持有人”等一系列改革措施和制度的出臺，鄭保富坦言，能夠明顯感受到，國家正逐步加大對創(chuàng)新的鼓勵(lì)和扶持。2018年以來，中國醫(yī)藥市場進(jìn)入創(chuàng)新藥快速發(fā)展期，利好政策紛紛出臺，快速推動產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

    經(jīng)過15年的發(fā)展，皓元醫(yī)藥業(yè)務(wù)覆蓋了從藥物研發(fā)到生產(chǎn)的各個(gè)階段。分子砌塊和工具化合物主要在藥物發(fā)現(xiàn)階段提供毫克到千克級的產(chǎn)品和技術(shù)服務(wù)；原料藥和中間體業(yè)務(wù)主要對應(yīng)臨床前和進(jìn)入臨床后的CDMO服務(wù)，以及合成工藝開發(fā)、工藝優(yōu)化和原料藥注冊申報(bào)等技術(shù)服務(wù)，并提供藥品上市及商業(yè)化所需的百千克到噸級原料藥和中間體產(chǎn)品。

    近年來，皓元醫(yī)藥業(yè)績也保持了穩(wěn)定增長。2018年-2020年，公司分別實(shí)現(xiàn)營收3億元、4.09億元和6.35億元；歸母凈利潤1841.42萬元、7342.96萬元和1.28億元。皓元醫(yī)藥2021年三季報(bào)顯示，公司營收6.96億元，同比增長68.62%；歸母凈利潤1.44億元，同比增長103.78%。

    除了豐富的產(chǎn)品儲備和客戶資源等優(yōu)勢外，前后端高效協(xié)同的創(chuàng)新模式也是皓元醫(yī)藥的制勝法寶。鄭保富介紹，原料藥和中間體業(yè)務(wù)是公司產(chǎn)品和技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展方向和載體，分子砌塊和工具化合物業(yè)務(wù)是公司業(yè)務(wù)增長的“催化劑”。公司布局藥物研發(fā)最前端，業(yè)務(wù)可隨客戶研發(fā)管線推進(jìn)而共同成長。

    同時(shí)，對于行業(yè)競爭格局，鄭保富也有著清晰的認(rèn)知。“在前端的分子砌塊和工具化合物領(lǐng)域，公司對標(biāo)的是SigmaAldrich這樣的行業(yè)頂尖的全球型企業(yè)；在后端的原料藥領(lǐng)域，CMC、CDMO是國內(nèi)的發(fā)展趨勢，公司對標(biāo)的如凱萊英、藥明康德子公司合全藥業(yè)等國內(nèi)一線品牌，它們已建有規(guī)模化的自有工廠，并已取得了GMP資質(zhì)，在產(chǎn)能、合規(guī)化等方面具有充足的優(yōu)勢，公司還有很多需要向它們學(xué)習(xí)之處。”鄭保富表示。

    穩(wěn)定專業(yè)團(tuán)隊(duì)補(bǔ)強(qiáng)研發(fā)實(shí)力

    皓元醫(yī)藥歷來重視研發(fā)與技術(shù)創(chuàng)新。數(shù)據(jù)顯示，2018年至2021年1-6月，公司研發(fā)投入分別為3542.23萬元、5304.49萬元和6479.83萬元、4312.53萬元，研發(fā)投入逐年提升。2018年至2021年1-6月研發(fā)投入共計(jì)1.96億元，占總營業(yè)收入的10.91%，研發(fā)費(fèi)用率與同行業(yè)平均值較為接近。

    “未來，公司將瞄準(zhǔn)行業(yè)尖端技術(shù)和高端產(chǎn)品，繼續(xù)加大研發(fā)投入力度，打造符合國際水平的研發(fā)中心。”鄭保富表示，公司將持續(xù)增加研發(fā)投入，以提升整體研發(fā)能力，推動公司快速穩(wěn)健發(fā)展。

    皓元醫(yī)藥的高質(zhì)量發(fā)展離不開專業(yè)人才，在吸引人才方面，皓元醫(yī)藥也提出了不少舉措。一方面，公司建立了與現(xiàn)代化企業(yè)制度相適應(yīng)的薪酬分配機(jī)制，充分平衡薪酬規(guī)劃在成本控制及提高企業(yè)經(jīng)營效益中的杠桿作用，實(shí)行項(xiàng)目激勵(lì)獎(jiǎng)、員工股權(quán)激勵(lì)等一系列中長期的激勵(lì)政策。

    另一方面，公司根據(jù)研發(fā)技術(shù)人員的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的職業(yè)發(fā)展路徑，定期進(jìn)行專業(yè)方面的技術(shù)交流和專項(xiàng)技能培訓(xùn)。皓元醫(yī)藥公司人員結(jié)構(gòu)中，研發(fā)人員占比是比較高的。2021年上半年公司員工總數(shù)1121人，同比增長391人；其中技術(shù)團(tuán)隊(duì)人員641人，同比增長253人。技術(shù)團(tuán)隊(duì)中，碩士、博士及以上學(xué)歷人員168人，占公司技術(shù)人員比例26.21%。

    “我們的高管團(tuán)隊(duì)流動性很小，同時(shí)，公司5年以上的員工有100多人。”穩(wěn)定的專業(yè)團(tuán)隊(duì)給公司發(fā)展增添動力，據(jù)悉，皓元醫(yī)藥核心業(yè)務(wù)管理團(tuán)隊(duì)均擁有有機(jī)化學(xué)及相關(guān)學(xué)科的博士學(xué)位，多數(shù)曾就職國內(nèi)外知名醫(yī)藥企業(yè)。經(jīng)過多年的技術(shù)積累和大量的人才儲備，公司建立了一支藥學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)和計(jì)算機(jī)背景相結(jié)合的綜合型人才隊(duì)伍，對產(chǎn)品的最新研發(fā)動態(tài)進(jìn)行跟蹤。

    另外，專利技術(shù)方面，截至2021年6月30日，皓元醫(yī)藥已申請專利116項(xiàng)（含發(fā)明專利66項(xiàng)），其中已獲授權(quán)專利75項(xiàng)（中國發(fā)明專利36項(xiàng)，實(shí)用新型專利36項(xiàng)，中國外觀設(shè)計(jì)3項(xiàng)）。

    進(jìn)一步提升專精特新含金量

    在CDMO業(yè)務(wù)方面，皓元醫(yī)藥利用六大技術(shù)開發(fā)平臺及技術(shù)儲備，結(jié)合客戶生產(chǎn)藥品時(shí)對原料藥和中間體的需求，提供創(chuàng)新藥或仿制藥的工藝研發(fā)及小批量制備、工藝優(yōu)化、放大生產(chǎn)、注冊和驗(yàn)證批生產(chǎn)以及商業(yè)化生產(chǎn)的CDMO業(yè)務(wù)。

    目前，皓元醫(yī)藥CDMO業(yè)務(wù)不斷提升，CDMO項(xiàng)目對應(yīng)的創(chuàng)新藥中，處于臨床前及臨床Ⅰ期項(xiàng)目居多，部分產(chǎn)品已進(jìn)入臨床Ⅱ期、臨床Ⅲ期或者新藥上市申報(bào)階段，隨著客戶項(xiàng)目研究的不斷推進(jìn)，公司項(xiàng)目所處研發(fā)階段也會逐漸往下游延伸。截至2021年6月30日，公司承接了129個(gè)CDMO項(xiàng)目，主要布局在中國、日本、美國和韓國市場。未來，公司將加快自有產(chǎn)能建設(shè)，持續(xù)加大創(chuàng)新藥CDMO領(lǐng)域的投入。

    ADC業(yè)務(wù)方面，2021年上半年，公司加大ADC項(xiàng)目研究，實(shí)現(xiàn)新增客戶數(shù)74家，同比增長94.74%；新增項(xiàng)目數(shù)78個(gè)，同比增長59.18%；銷售金額同比增長306.96%。公司在積極加快ADC產(chǎn)能升級：一方面，公司投資的臻皓生物，目前正在裝修階段，該項(xiàng)目旨在打造抗體偶聯(lián)藥物（ADC）研發(fā)與生產(chǎn)一站式CDMO服務(wù)平臺；另一方面，公司在安徽馬鞍山投建的研發(fā)中心的高活GMP實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)建成，將補(bǔ)充公司在ADC化學(xué)藥部分的CDMO產(chǎn)能。

    已走過15個(gè)年頭的皓元醫(yī)藥在今年收獲了不少高光時(shí)刻。今年6月8日，皓元醫(yī)藥登陸科創(chuàng)板。今年8月，皓元醫(yī)藥入選國家工業(yè)和信息化部公示的第三批專精特新“小巨人”企業(yè)，在此之前，皓元醫(yī)藥曾連續(xù)多年獲得“上海市專精特新中小企業(yè)”榮譽(yù)稱號。“未來，皓元醫(yī)藥將持續(xù)密切關(guān)注全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展趨勢，發(fā)揮現(xiàn)有的技術(shù)優(yōu)勢和資源優(yōu)勢，深耕小分子藥物研發(fā)服務(wù)與產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用市場。”在鄭保富看來，榮譽(yù)的獲得將促使公司不斷提升創(chuàng)新能力，做強(qiáng)特色技術(shù)平臺，進(jìn)一步提高公司的專精特新含金量。

    對于皓元醫(yī)藥未來發(fā)展，鄭保富強(qiáng)調(diào)，公司將繼續(xù)堅(jiān)持產(chǎn)業(yè)化、全球化、品牌化的戰(zhàn)略規(guī)劃，強(qiáng)化公司的創(chuàng)新研發(fā)能力，不斷豐富研發(fā)管線，同時(shí)加強(qiáng)公司的產(chǎn)能布局，積極構(gòu)筑具有皓元特色的全產(chǎn)業(yè)鏈商業(yè)模式——全生命周期一體化高效服務(wù)全球客戶。同時(shí)，皓元醫(yī)藥將繼續(xù)積極響應(yīng)與踐行國家生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略，助力我國提升在世界生物醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)領(lǐng)域的話語權(quán)。